腸内微生物叢の未成熟と小児急性リンパ芽球性白血病

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急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、最も一般的な小児がんです。ここでは、診断時にALLを患っている小児は、健康な小児と比較して腸内微生物叢の成熟が遅れている可能性を示唆する新たな証拠をマッピングします。この所見は、帝王切開での出産、母乳育児の減少、社会的接触の不足など、小児ALLのリスク指標として以前に特定されていた幼少期の疫学的要因と関連している可能性がある。 ALL の小児で一貫して観察されている短鎖脂肪酸産生細菌分類群の欠損は、免疫応答の調節不全を促進し、最終的には一般的な感染誘因に反応して前白血病性クローンが形質転換するリスクを高める可能性があります。これらのデータは、幼少期のマイクロバイオーム欠損が小児期ALLの主要なサブタイプの発症に寄与する可能性があるという概念を裏付けており、将来的にはリスクを軽減するマイクロバイオームを標的とした介入の概念を奨励するものである。

急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、先進社会における小児がん症例の 3 分の 1 を占めています1。小児 ALL の治療は治癒率が約 90%2 と非常に成功していますが、治療に伴う長期的な合併症や治療中の生活の質への影響は重大です。小児期の ALL 生存者の 3 分の 2 は、病気が根絶された後も数十年間にわたって重度の罹患率に直面しており、同年齢の健康な生存者と比較して 20 倍高い死亡率に直面しています3。この ALL の負担がほとんど説明されていないことは、その病因に関する継続的な研究と一次予防の長期目標の追求の重要性を正当化します4,5。

ここ数十年にわたる研究により、B 細胞前駆体 ALL (BCP-ALL) の主要な遺伝的サブタイプの自然史とクローン進化が解明されました。BCP-ALL は小児期 ALL 症例の大部分を占め、2 ～ 6 歳頃に発生率のピークを迎えます。年。これらの観察は、もともと「遅延型感染」仮説と呼ばれていたこのがんの 2 段階モデルを支持しています 6,7。これは、アレルギーや 1 型糖尿病に対して提案されたいわゆる衛生仮説と共通の特徴を持っています 8。第 1 段階は、子宮内の前駆細胞に生じるゲノム病変によって現れ、わずかな増殖効果しか持たない臨床的に隠れた前白血病クローンの開発につながります 9。新生児ガスリーカードと臍帯血サンプルを用いたBCP-ALL症例の遡及調査、およびALLを有する一卵性双生児の比較ゲノミクスにより、主な開始染色体異常の出生前起源がETS転座バリアント6（ETV6）::runt関連転写因子であることが確認された1 (RUNX1)10 および高い高二倍体 11,12。しかし、マウスモデル 13 やヒト臍帯血サンプル 14 で示されているように、これらの開始事象は白血病性転換には十分ではありません 15,16。 ETV6::RUNX1 融合体 (フレーム内およびリンパ球内) は健康な新生児の 1 ～ 5% に存在しますが、圧倒的多数 (約 99%) は白血病を発症せず、このことは病気の浸透率が低く、追加の免疫療法の必要性を示しています。出生後の突然変異事象14,17。

「遅延感染」仮説は、一般的な感染症または慢性炎症に対する免疫応答の調節不全の結果として、持続性の前白血病クローンが出生後に必須の二次変異を獲得すると予測しました7。疫学研究では呼吸器系ウイルスの関与が示唆されているが、ALL の「引き金となる」感染症の性質と多様性は依然として不明である 18,19。実験モデリングデータは、炎症性サイトカインが前白血病性クローンを拡大し、一般的に観察される二次遺伝子変化を引き起こす可能性のあるメカニズムを明らかにしています20。頻度の高い二次遺伝子変化は主に、オフターゲット免疫グロブリン重鎖 V(D)J 組換え活性化タンパク質 (RAG) 活性によって引き起こされる遺伝子のコピー数変化 (欠失) です 20。これに関連して、活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（AID）は、反復的な強い炎症シグナルの後にBCPで発現する可能性があり、RAGと協力してゲノムの不安定性をもたらし、前白血病性クローンの進化を促進する可能性があることが示されています13。

しかし、重要なことに、遅延型感染モデルは、これらの重要な第二のヒットを引き起こす感染による調節不全の免疫反応は、乳児期の微生物曝露の不足と、その結果としての適切な免疫ネットワークのプライミングまたは成熟の失敗に左右されることも予測していた。疫学的証拠は、代替手段によるその主張を裏付けています7。 BCP-ALL のリスクは、帝王切開（帝王切開）での出産 21,22、母乳育児の短期間または不在 23,24、および乳児期の社会的接触の不足によって増加します 25,26,27。我々は、これらの社会的危険因子は 1 型糖尿病やアレルギーと共通しており、共通の根底にある免疫プライミング欠損の可能性を高めていることに注目しています22。最近では、このような幼少期の曝露は、新生児および乳児の腸内微生物叢の獲得と堅牢性に重大な影響を与えることが示され 28,29,30,31、ひいてはナイーブ免疫の成熟の基礎であると認識されています。幼児のネットワーク32．このことから、BCP-ALL における微生物の曝露不足（または「遅延」）の主要な危険因子は、マイクロバイオームの極めて重要な役割と、BCP-ALL を発症する患者における腸内マイクロバイオームの欠乏の予測にあるという示唆につながりました4,7。

最近の縦断的研究により、生後 12 か月までの腸内微生物叢の成熟が遅れると、5 歳までに喘息と診断されるリスクが増加することが明らかになりました 33,34,35。小児 ALL の病因における腸内マイクロバイオームの新たな役割は、最近の総説論文 5、7、36、37、38、39、40、41 で議論されていますが、この疾患の希少性により、これまで前向きの縦断的研究は不可能でした。今回我々は、診断時の小児ALLに関する既存の症例対照腸内マイクロバイオーム研究の結果を、新たに発見された腸内マイクロバイオームの成熟パターンとの関連で包括的に分析する。私たちは、小児期ALLのリスク増加に関連する幼少期の曝露がどのように腸内マイクロバイオームの不安定性を引き起こし、その成熟を混乱させ、ひいては免疫ネットワークの完全性を危険にさらす可能性があるかについて議論します。最後に、急速に進化する腸内マイクロバイオーム研究の時代における将来の臨床試験やマウスモデルにおいて、BCP-ALLの発症における腸内マイクロバイオームの役割をさらに詳しく説明する方法を提案します。

縦断的研究は、幼児期の腸内マイクロバイオーム発達の異なる段階の存在を裏付けています 30,42,43 (図 1a)。新生児の腸内マイクロバイオームは、主に母親の腸内マイクロバイオームによって形成され44、プロテオバクテリア門（腸内細菌科など）と放線菌門（主にビフィズス菌属）が相対的に豊富に存在することが特徴であり、後者は触媒の役割を果たしています28,30。人間の母乳からのグリカンの採取における役割45。母乳育児の中止、固形食の導入、および社会的曝露の増加は、成人のような状態に向けた腸内微生物叢の成熟と関連しています46。これはファーミクテス属の急速な拡大を特徴とし、生後 1 年を過ぎると主要な門となり (相対存在量が 50% 以上)、短鎖脂肪酸 (SCFA、特に酪酸) の主な供給源となります 47,48 (図 1)。 1b)。最近では、健康な小児における腸内マイクロバイオームの進化的に保存された発達が、特定の細菌属が関与する複数の連続した軌跡の同定を通じてさらに解明されました49。幼少期の腸内マイクロバイオーム群集におけるこのような強い変化は、個々のサンプル内の種の豊富さと均一性 (α-多様性) の急速な増加、その後の 5 歳までの全体的な安定化に反映されています 30,42,43。また、子供の腸内マイクロバイオームは、時間の経過とともに大人と比較して組成の差（β多様性）が徐々に減少しており、これは共有環境への曝露の増加と相関しています49,50。

幼児期の腸内マイクロバイオームの発達は、多様性と組成の常同的な変化を特徴とする 4 つの異なる段階（獲得、発達、移行期、安定）で構成されています 30。 a. 生後 3 年間、腸内微生物叢は、個々のサンプル内で豊かさと均一性が増加し (α 多様性) 50,56、成人と比較して組成の差が減少 (β 多様性) 61 し、その後全体的に安定化します。幼少期のさまざまな曝露は、腸内マイクロバイオームの成熟軌道を早めたり遅らせたりする可能性があります。 b. 健康な子供を対象とした最近の縦断的研究でも、生後 3 年間の主要な細菌門の相対存在量の進化的に保存された変化が明らかになりました 30,50。さまざまな腸内マイクロバイオーム指標の描かれた傾向は、最近発表された 3 つの研究の結果に基づいた推定値です (補足表 1)。

腸内定着の常同的な波を破壊し、腸内マイクロバイオームの不安定性を誘発する幼少期の曝露は、乳児期の腸内マイクロバイオームの組成の変化と関連していると同時に、発達の後期段階に関連する分類群の動的な継承と機能的能力にも影響を及ぼします51,52,53。 ,54（図1）。出生様式は、新生児期の腸内細菌叢の構成を形成する主な要因です28。母親の皮膚や膣の微生物叢は新生児に一時的にのみ定着するため、新生児のマイクロバイオームの主な供給源は母親の腸です。出生時、新生児は、分娩方法に関係なく、母親の腸のバクテロイデス株と一致するバクテロイデス株によって定着します55。しかし、帝王切開で生まれた子供は、14日目までにバクテロイデスの定着安定性の低下を示し（参考文献55）、乳児期28、30、56、57および生後5年までの期間を通して存在量の減少を示します49。帝王切開で出産した新生児の低バクテロイデスプロファイルには、日和見病原体（エンテロコッカス属やクレブシエラ属など）の相対的存在量の増加が伴い、これは同様の症状を伴う経膣分娩新生児のごく一部にも観察されます。低バクテロイデスプロファイル28. さらに、帝王切開で生まれた子供は、腸内微生物叢の全体的な安定性の低下29、生後最初の数か月間で便中のSCFA（特に酢酸塩）レベルの低下58を示し、さらに生後2年目までの腸内微生物叢の成熟の遅れ46を示します。

母乳育児は、新生児期以降、離乳までの腸内細菌叢の組成を形成する主要な要因になります30。完全母乳育児の欠如と早期の授乳中止は、ビフィズス菌属 59 の相対存在量の減少と酢酸塩 60 の便レベルの低下に関連しています。母乳育児を中止すると、成人のような腸内マイクロバイオーム組成への移行が始まり、これはローズブリア種の増殖を特徴とします。およびAnaerostipes spp.、Lactobacillus spp.の制限。そして、複雑な多糖類を分解する能力の向上への機能的移行61。母乳は乳児期の腸内微生物叢の成熟を一時的に抑制する可能性がありますが、主に母乳で育てられた子供は生後 2 年までにより成熟した腸内微生物叢を発達させます 46。

分娩中の抗生物質は腸内微生物叢の不安定性と関連しており、生後 1 週間以内に経膣分娩された新生児の間でも腸内微生物叢の組成が大きく異なる原因となっています 28,46。曝露は、出生時のバクテロイデスの相対存在量の減少とプロピオン酸 SCFA のレベルの減少 62、ならびに潜在的に病原性のプロテオバクテリアの相対存在量の増加 63 に関連しています。小児および成人における抗生物質誘発性の腸内マイクロバイオームの不安定性は、曝露後 1 か月以内に大幅に解消されるようですが 64、他の宿主および環境要因との相互作用、曝露のタイミングや反復投与の影響により、それらの影響の大きさと期間が増強される可能性があります。腸内マイクロバイオームコミュニティ64,65。出生後の抗生物質への曝露は、腸内微生物叢の組成的および機能的成熟を遅らせることが示されており、これは、ラクノスピラ科（例えば、ダイアリスター種およびラクノスピラ種）およびルミノコッカス科の相対存在量の減少、およびベイロネラ属の相対存在量の増加を通じて明らかです46。

腸内マイクロバイオームの成熟は、身近な社会環境、地理、食事によってさらに影響を受ける可能性があります。年上の兄弟がいないと、腸内マイクロバイオームのα多様性の減少とフェカリバクテリウムの相対存在量の減少30,66、さらに生後12か月までの腸内マイクロバイオームの成熟の遅延33に関連しています。同様に、保育園への入所が遅れると、ラクノスピラ科、ルミノコッカス科、プレボテラ属の相対的な存在量が減少することに関連しています。そして腸内マイクロバイオームの成熟が遅れます31。さらに、アフリカの都市部に住む子どもたちの腸内微生物叢の構成は、アフリカの村に住む子どもたちと比較して、都市部に住むヨーロッパ人の子どもたちにより似ています67。都市部に住む学齢期の子供たちは、複合炭水化物を発酵させて SCFA を生成できる細菌 (たとえば、プレボテラ属) の相対的な存在量が減少し、すべての主要な SCFA の便レベルが低下しています 67。これらの観察は、繊維摂取量の減少、食品の種類の増加、カロリー摂取量の増加に向けた食習慣の変化と関連付けられています67。

前述の発見は、BCP-ALL との疫学的関連が確立されており、腸内マイクロバイオームの組成的および機能的成熟に対する幼少期の曝露の潜在的な影響の証拠を提供します。これらの有害な曝露の共通点は、免疫系発達の重要な時期に、進化的に保存された主要な細菌分類群の拡大が遅れていることであると思われます46。これは、異常な免疫応答の発達に触媒的な役割を果たしている可能性があります68。まとめると、これらの観察は、白血病の子供と健康な子供の腸内マイクロバイオームの潜在的な違いを注意深く特徴付ける必要性を強調しています。

私たちは、開始から 2022 年 10 月 20 日まで MEDLINE および Embase データベースを検索し、ALL の小児の腸内マイクロバイオームの多様性と構成を調べた既存の臨床研究を特定しました。化学療法が腸内マイクロバイオームの多様性と組成に大きな影響を与える可能性があることを考慮して、全身化学療法の投与前にサンプル収集が行われた研究のみを含めました69。特定された研究では、小児期 ALL の異なるサブタイプを区別するものはありませんでした。検索戦略とデータベース検索の結果の概要を補足表 2 に示します。健康な子供と ALL を持つ子供の間の腸内微生物叢の多様性と構成 (分類群の相対的存在量) の違い、および統計的レベルの違い重要性は、選択された研究の公表された結果から直接抽出されました。細菌種レベルでの相対存在量の違いを報告した Liu らの研究 70 についてのみ、公的に入手可能な個々の参加者データ (分類群の相対存在量) を使用して、効果サイズの線形判別分析 (LEfSE) を実施しました。他の分類レベル（補足方法）。

我々は、小児ALL診断時の腸内微生物叢のα多様性を調査した6件の症例対照研究を特定した（表1）。シャノン多様性指数は、健康な兄弟や血縁関係のない子供と比較して、ALL を患う小児および青少年では低いことが報告されており、4 つの研究で統計的有意性 (P < 0.05) に達しました 70、71、72、73、74 (図 2、上のパネル)。。逆シンプソン指数や Chao1 などのα多様性の他の尺度も同様のパターンを示しました (図 2、上のパネル)。年齢および抗生物質への曝露による症例と対照の一致は研究によって異なりました。 Bai らの研究 74 では、サンプル採取前の過去 90 日間に抗生物質に曝露されていない参加者と比較した場合、抗生物質への曝露は ALL 症例と対照の間の α 多様性の差の減少と関連していた。 Liu らの研究では、ALL の子供と健康な子供との間のシャノン多様性指数の減少は統計的に有意ではありませんでした。70、この研究では、参加者は検体採取前の 90 日間抗生物質を摂取しませんでした。しかし、参加者の平均年齢は他のコホートと比べて高かったため、生後5年間のα多様性における以前の差異はもはや検出できなくなっている可能性が高まっている70。

私たちは、新たに急性リンパ芽球性白血病（ALL）と診断された小児の腸内マイクロバイオームの多様性と構成を調査する既存の臨床研究を特定するために、開始から2022年10月20日までMEDLINEおよびEmbaseデータベースを体系的に検索しました。検索戦略と研究選択の基準は、補足表 2 および補足方法に記載されています。 ALL の小児と診断時の健康な小児の間の α 多様性 (上のパネル) と β 多様性 (下のパネル) の違い (de Pietri et al. 2020 (ref. 71)、Gao et al. 2020 (ref. 71)。 56)、Chua et al. 2020 (ref. 75)、Rajagopala et al. 2020 (ref. 73)、Bai et al. 2017 (ref. 74)、Liu et al. 2020 (ref. 70))。 Ab、抗生物質。 HS、健康な兄弟。 NR、報告されていない。 UHC、血縁関係のない健康な子供たち。

診断時に健康な小児とALLを患う小児の間の腸内微生物叢のβ多様性の違いを調査した3件の研究では、2つのグループ間の統計的に有意なブレイ・カーティスの非類似性が報告された70、73、75（図2、下のパネル）。過去の抗生物質曝露に関係なく、ALL の小児と健康な小児との間の腸内マイクロバイオーム β 多様性の一貫した差異も、加重 Unifrac 距離の分析に基づいて Bai ら 74 によって報告されています。健康な小児と比較してALL小児で観察されるα多様性の低下と腸内マイクロバイオーム組成の有意差（β多様性）の持続は、腸内マイクロバイオーム成熟の発達段階および移行段階における進行の阻害と一致しています。

我々は、門レベルでの腸内マイクロバイオーム組成の違いを調査した小児ALLの4件の症例対照研究を特定した。 4つの研究すべてで、対照と比較して、診断時にALLの小児におけるファーミクテスの相対存在量が大幅に減少していることが明らかになりました（図3）。 3件の研究で、ALLの小児では健康な小児と比較して、バクテロイデス門の相対存在量の対応する増加が報告されました（図3）。後者の観察は、Liu らの研究 70 の参加者レベルのデータの再分析では再現されませんでした。参加者は高齢であり、検体採取前の 90 日間抗生物質を摂取していませんでした。クラス、目、家族のレベルでの違いを補足図2に示します。

私たちは、新たに急性リンパ芽球性白血病（ALL）と診断された小児の腸内マイクロバイオームの多様性と構成を調査する既存の臨床研究を特定するために、開始から2022年10月20日までMEDLINEおよびEmbaseデータベースを体系的に検索しました。検索戦略と研究選択の基準は、補足表 2 および補足方法に記載されています。 Liuらの研究のみ。（2020）では、補足方法で説明されているように、公的に利用可能な参加者レベルのデータを使用して、効果サイズの線形判別分析（LEfSE）を使用して、門および属のレベルで研究グループ間の相対存在量の違いを分析しました。他のすべての研究については、データは個々の出版物で報告されているように直接抽出されました (Gao et al. 2020 (ref. 56)、Chua et al. 2020 (ref. 75)、Rajagopala et al. 2020 (ref. 73)、Bai et al. al. 2017 (ref. 74) および Liu et al. 2020 (ref. 70))。 a、診断時にALLを患っている小児と健康な小児との間の、さまざまな細菌門の相対的な存在量の違い。 b. 健康な小児と比較して、ALL の小児における相対存在量に一貫した差異を示す選択された細菌属。 3 つ以上の独立した研究にわたって、研究グループ間で一貫した差異がある属のみが表示されます。すべての研究で特定された属の完全なリスト（既知の発達軌跡を含む）は、補足図 2.c、Roswall らによって報告された幼児期の健康な子供における 5 つの特定された属の相対存在量の生理学的変化に示されています61。。 Ab、抗生物質。 FC、フォールドチェンジ。 HS、健康な兄弟。 LDA、線形判別分析スコア。 NR、報告されていない。 UHC、血縁関係のない健康な子供たち。

5つの特定された研究では、新たにALLと診断された小児と健康な対照との間の属レベルでの腸内マイクロバイオーム組成の違いが報告されています（補足図2、特定されたすべての分類群を示しています）。抗生物質への曝露、参加者の年齢の一致、地理的位置、使用した配列決定プラットフォーム、組成分析の方法と報告閾値の違いにもかかわらず、5つの属は、3つ以上の研究にわたって、ALLの小児と健康な小児との間の相対存在量に一貫した差異を示した（図） .3b)。ローズブリア、ダイアリスター、プレボテラ、フェカリバクテリウムおよびアネロスティペスは、診断時に健康な子供と比較して、ALL の子供において相対的な存在量が減少していることを示しました。特定された研究のうち 2 つは、機械学習を使用して、属レベルでの相対存在量の違いが、新たに ALL と診断された子供と健康な子供を効果的に区別できることを示しました。これは、受信者動作特性曲線 (AUC) の下の面積が0.8（参考文献70、73）。

研究方法や関係する集団の違いによって課せられる制限の範囲内で、特定された研究の結果は、診断時のALLの小児の腸内マイクロバイオームは、健康な小児と比較してα-多様性の減少と著しく異なるβ-多様性を示していることを示唆している。また、腸内微生物叢の成熟の発達段階（3～14か月）で最も実質的に拡大する門であるファーミクテス門の相対存在量の減少も示しています。さらに、診断時に ALL を患っている子供たちは、より古い発達軌道に属する複数の属の相対的な存在量が減少しています。すなわち、健康な子供においては、出生時の相対的存在量が低く（1%未満）、離乳後に急速に拡大する属である61（図3c）。これらの研究は、控えめな数と不均一な設計（配列決定方法、報告閾値、抗生物質などの交絡因子の調整の違いを含む）を伴うある程度予備的なものではあるが、その結果は、以下の最適な状態にある小児における腸内マイクロバイオームの出生後の発達の遅れと一致している。 ALL は、腸内マイクロバイオームの未熟さが病気の発症における重要なリスク変数であるという主張を支持しています (図 3)。また、影響を受けた分類群の多くは、消化管免疫の調節と無傷の免疫障壁の維持に重要な役割を果たしている SCFA のよく知られた生産者であることにも注目します 76,77,78。より具体的には、Liu ら 70 は、新たに ALL と診断された小児では、酪酸生成種 (Roseburia faecis、R. intestinalis、R. inulinivorans、Anaerostipeshardus、Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium ramulus) と酢酸生成種の両方の相対存在量が減少していることを報告しました。種（Prevotella maculosa、P. aurantiaca、Bacteroidesuniformis、B. ovatus）（補足図3）。

分析された研究の横断的な性質、および腸内マイクロバイオーム構成の重要な交絡因子に対する可変制御は、データの解釈と腸内マイクロバイオームの成熟と隠れ前白血病クローンの顕性白血病への進行との因果関係の推論に特に課題を投げかけている。これらの予備データのみに基づいています。例えば、参加者の暦年齢は腸内マイクロバイオームの成熟の主要な決定要因であり、研究グループ間の異なる細菌分類群の相対存在量における重大な差異の原因となる可能性があります49。同様に、最近の抗生物質への曝露（抗菌剤のクラス、曝露期間、検体採取との正確なタイミングに応じて）は、腸内微生物叢の構成に一時的な混乱を引き起こす可能性があり69、74、79、研究グループをわかりにくくする可能性があります。関与する分類群のサブセットの相対的な存在量の違い。しかし、マウスとヒトにおける抗生物質誘発性腸内毒素症とSCFA産生分類群の減少は通常、曝露後数週間以内に回復することを考えると64,65、抗生物質への曝露が、対象となったすべての研究で観察された一貫した差異を説明する可能性は低い。この概念は、分析された2つの症例対照研究の結果によっても裏付けられており、この研究では、新たにALLと診断され、長期間抗生物質に曝露されていない小児において、ファーミクテス属の相対存在量と主要なSCFA産生属が一貫して減少していることが明らかになった。サンプル採取の少なくとも 90 日前 70,74。

研究グループの適合性（異なる民族、地理的位置、抗生物質への曝露を含む）や分析方法のばらつきにもかかわらず、特定の細菌分類群、特に古い発達軌道に属する細菌分類群の相対存在量が複数の研究にわたって一貫して減少していることは、細菌分類群の広範な遅れを裏付けている。健康な子供と比較したALL患者の腸内微生物叢の成熟度。これは長期にわたるものであり、生後1年間に生じた有害な曝露に起因する可能性が高い。興味深いことに、喘息の縦断的な症例対照研究では、腸内マイクロバイオームの成熟の遅延（ローズブリア属、ダイアリスター属、プレボテラ属、フェカリバクテリウム属、ブラウティア属の相対存在量の減少と、エンテロコッカス属の存在量の増加が特徴）と、便レベルの低下が最近明らかになりました。生後 12 か月までに酪酸塩を摂取すると、免疫反応の異常と関連し、5 歳までに喘息と診断されるリスクが増加します 33,34,35。これらの観察は、免疫プライミングの臨界期における腸内マイクロバイオームの未成熟が、免疫応答の調節不全の傾向を増加させ80、その結果、小児期に一般的な感染誘因に曝露された際に、前白血病クローンにおける2番目の染色体ヒットへの道を開く可能性があることを示唆している7（図4）。

本研究で分析された現在利用可能な予備研究の結果に基づいて、小児B細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（BCP-ALL）のツーヒットモデルにおける腸内マイクロバイオームの役割を提案。染色体のファーストヒットはBCP-ALLの発症に必要な出来事ですが、白血病誘発には十分ではありません。帝王切開、母乳育児の減少または欠席、食物繊維の減少、抗生物質、年上の兄弟の欠如、保育園への入園の遅れなど、幼少期の有害な曝露の相乗効果により、腸内細菌叢の未成熟が、発達の重要な時期に引き起こされる可能性があります。免疫システム。短鎖脂肪酸（SCFA）産生細菌分類群の欠損は、腸内マイクロバイオームを介した免疫プライミングを損なう可能性があり、制御性T（Treg）細胞の抑制とヘルパーT17（TH17）主導型の免疫応答の促進につながります。 SCFA欠損は、腸上皮バリアの完全性を損ない、日和見病原体の全身移行を促進するだけでなく、ウイルス感染に対する感受性を高める可能性もあります。その結果、一般的な感染誘因に対する炎症誘発性免疫反応の調節不全が起こり、最終的には、子宮内で前白血病性クローンを獲得した小児のごく一部（約1％）において白血病性転換のリスクが増加する可能性があります。 ETV6::RUNX1、ETS 転座バリアント 6::runt 関連転写因子 1。 a これらの変数は、ALL の危険因子として体系的に評価されていません。

腸内マイクロバイオームは、幼少期の曝露が免疫系の発達に及ぼす影響の強力なメディエーターであり、免疫系も生後数か月間は典型的な発達パターンに従います 32。新生児は通常、高い相対頻度で骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC)、CD4+ フォークヘッドボックス P3 (FOXP3)+ 制御性 T (Treg) 細胞および多反応性免疫グロブリンレパートリーを持つ制御性 B 細胞、ならびに高い IL-10 および IL を保有しています。 -27レベル32、81。この免疫寛容の初期期間は、微生物による腸内定着を促進し、その後の免疫系の発達と無傷の腸管バリアの維持に不可欠なものとなります80。したがって、微生物関連分子パターン (MAMP) 68 や微生物由来の代謝産物 (SCFA など) 82 などの腸粘膜レベルの微生物シグナルは、免疫トレーニングを媒介するために利用されます 83,84。この腸内マイクロバイオームと免疫系の相互作用の主な側面には、複雑な免疫ネットワークを調整する Treg 細胞の誘導や、B 細胞発生のさまざまな側面の調節が含まれます 78、85、86、87。

共生腸内細菌叢は、固有層に位置するプロ B 細胞の RAG 依存性編集を厳密に制御し、初期 B 細胞受容体のレパートリーを多様化することが示されています 88。無菌施設で育てられたマウスは、パイエル板が小さくなり、腸内 IgA 発現 B 細胞数の減少 89、Treg 細胞数の減少 90、および IgE レベルの増加を示しますが、これは生後 4 週間の間に共生細菌の定着によって正常化することができます 91。同様に、抗生物質による腸内マイクロバイオームの混乱は、マウスの出生後最初の数日間に曝露が起こった場合、吸入アレルゲンに対するヘルパー 17 (TH17) 免疫反応の過剰を誘発する可能性がありますが、成人期に曝露が起こった場合にはそうではありません 68。微生物媒介免疫トレーニングの最もよく研究されている例の 1 つは、バクテロイデスフラジリスのトール様受容体 (TLR) 2 リガンドである多糖体 A を含みます。多糖体 A は Treg 細胞を誘導し、炎症促進性 TH17 細胞応答を抑制し、腸管免疫寛容を促進します。そして宿主と微生物の共生92。他のバクテロイデス種（B. ovatus や B.uniformis など）は、その適時な定着の成功は送達方法によって決まります 28 が、乳児期の便 IgA レベルに重大な影響を与える可能性があり 93、したがって他の免疫調節細菌分類群の安定性を形作る可能性があります。腸内微生物叢の成熟の後期段階で乳児の腸に定着します94。 BCP-ALL21、22、95 の確立された危険因子である選択的帝王切開は、腸内マイクロバイオーム (特にバクテロイデス属 28、55) の持続的な組成的および機能的不安定性を誘発し、Treg 細胞の分化を抑制し、腸管を損傷することが示されています。免疫寛容、炎症誘発性反応の促進につながります96,97。これに関連して、診断時に ALL を患っている小児では、B. vulgatus、B. ovatus、および B.uniformis の相対的な存在量が減少していると報告されていることに注目します70。つまり、母親から子供への感染が帝王切開によって妨げられる免疫調節性細菌種です28。

母乳育児の減少または授乳の欠如は、小児期 ALL のもう 1 つの確立された危険因子であり、腸内マイクロバイオーム - 免疫系軸の発達に顕著な影響を及ぼします。母親の IgA は、子の結腸における Treg 細胞の初期恒常性レベルを設定することが最近示されました 98。母乳育児を通じて移入された母親の IgA は、乳児の腸内微生物叢を安定させ、生後 30 日後に始まる内因性の分泌型 IgA 産生の確立 94,99 まで腸管免疫寛容を維持します 32。同時に、母乳オリゴ糖 (HMO) はビフィズス菌種の増殖を促進します。ビフィズス菌は T 細胞依存性 IgA 応答の発達に重要な役割を果たし 99、乳児期の記憶 B 細胞の数の増加と関連付けられています 100。粉ミルクだけを与えると、Treg 細胞の数が減少し、炎症誘発性サイトカインの産生が増加します 101。ヒト乳児の腸内マイクロバイオームにおけるビフィズス菌の相対存在量の低さと HMO 利用遺伝子の枯渇も、全身性炎症とナイーブ CD4+ T 細胞の TH17 細胞への分極に関連していることも最近示されており、これはビフィズス菌インファンティスを補給すると逆転する可能性があります 102。特定のビフィズス菌種の蔓延における地理的変動 HMO を利用する能力の違いは、生後 1 年間の腸内マイクロバイオーム群集の全体的な構成の重要な違いと関連しており、非効率的な初期の免疫プライミングや、後年における免疫応答の調節不全に寄与する可能性があります（たとえば、アレルギーで遭遇するような）および自己免疫）103。

食事は、発達中の腸内微生物叢の構成と機能を決定し、宿主との相互作用を形成する上で主要な役割を果たします104。 SCFA は腸管免疫恒常性の助けとなることが明らかになりました 82。 SCFA、特に酪酸塩は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の阻害を介して腸内での IL-10 産生 Treg 細胞の誘導に重要であると考えられており、これによりナイーブ CD4+ T 細胞上の FOXP3 プロモーターの活性化が引き起こされます 105、106、107、108。酪酸塩は、MAMP (リポ多糖類 (LPS) など) に応答して樹状細胞上の共刺激分子の発現を低下させることも示されており 109、また、ナイーブ B 細胞から制御性 B 細胞への分化を促進することも示されています。炎症反応の抑制110。腸内細菌叢による繊維由来の酪酸塩およびプロピオン酸塩の生成は、マウスモデルにおける HDAC の阻害を通じて AID を直接抑制し、B 細胞媒介免疫病理を改善することができます 111。

SCFA欠乏症は、腸管免疫寛容の障害との関連がますます高まっています76,112,113。都市社会で観察される食物繊維摂取量の減少は、すべての主要なSCFAの便中レベルの低下67、および炎症誘発性経路の異常な活性化と関連している114。マウスでは、妊娠中および授乳中の低繊維食は、子孫の SCFA レベルの低下と胸腺 Treg 細胞の分化障害につながります 115。子孫による出生後の繊維摂取量の減少は、SCFA レベル (特に酪酸塩) の減少と炎症促進経路の誘導にも関連しています 67。小児 ALL の病因における食物繊維摂取量の減少の役割を裏付ける強力な疫学的証拠はまだ不足していますが、妊娠中の母親の食物繊維摂取量の減少は小児 ALL の発生率の増加と関連しています116。興味深いことに、SCFA の補給は、西洋食を与えたマウスのレプチン感受性を高めることも示されています 117。マウスモデルにおいて絶食がレプチン受容体シグナル伝達の強化を通じて前白血病クローンの形質転換を阻害する可能性があることを考えると、これは食事と腸内微生物叢が小児期ALLのリスクを調節できる追加の経路を構成する可能性がある118。

幼少期の家族構成と社会的曝露は、感染誘発性がんの発症リスクの差異と関連している119。年上の兄弟の不足と保育園への入園の遅れは、腸内微生物叢の成熟の遅れ31,33と小児期のBCP-ALLのリスク増加の両方に関連しています25,26,27,120,121,122。年上の兄弟がいる乳児は、腸内マイクロバイオームのα多様性が増加し、腸内マイクロバイオームの成熟が速く、フェカリバクテリウム種の早期定着が見られます58。これらは、HDACの阻害を介してTreg/TH17細胞比を増加させ、腸炎を改善することが知られています123,124。大家族で暮らし、保育園に通うことも、生後 12 か月までにナイーブ Treg 細胞の数が増加し、アレルギーの発生率が減少することと関連しています 125。子どもたちが自然とより密接な関係を持つことを指向しているデイケア施設（たとえば、土壌との長時間の接触など）に参加すると、出席後 30 日以内に腸内微生物叢のα多様性が増加し、Treg 細胞の数が増加し、TH17 免疫応答が抑制される可能性があります126。

要約すると、小児期ALLのリスク増加に関連する社会的危険因子は、腸内マイクロバイオームを介した初期免疫プライミングを損ない、免疫系発達の重要な時期の腸管免疫寛容を混乱させる可能性がある。これらの観察は、ALL を発症する小児では出生時に IL-10 レベルが低下し、炎症誘発性の兆候が増強されているという発見と一致しており 127、これが B 細胞の発達障害と B 細胞 DNA 損傷の増加に関連していることがマウスモデルで示されている。幼少期ALL128。

新たな証拠は、腸内細菌マイクロバイオームが臨床転帰だけでなく、ウイルス感染に対する宿主の感受性にも影響を与える可能性があることを示唆しています129。腸内微生物叢は、細菌 DNA を含む膜小胞を介して遠位部位での持続性インターフェロン I 型応答を制御することにより、全身性の抗ウイルス免疫を強化することが示されています 130。並行して、腸内微生物叢由来の SCFA も抗ウイルス免疫のプライミングに寄与しています 131。 SCFA 産生細菌の量が増加すると、ライノウイルス、RS ウイルス、アデノウイルス、インフルエンザ 132、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) など、多くの一般的な呼吸器ウイルスに対する防御効果が得られるようです 133,134。さらに、腸内マイクロバイオームは、経口および非経口抗ウイルスワクチンの有効性の重要な決定要因として浮上しています135,136。腸内マイクロバイオーム由来の SCFA は、インターフェロン応答や、循環単球や CD8+ T 細胞などの抗ウイルスエフェクター細胞を制御することにより、抗ウイルス免疫を促進できます 137。

要約すると、小児 ALL の病因における腸管 SCFA 産生細菌分類群の重要性は 2 倍である可能性があります。第一に、生涯にわたる有害な曝露の相乗効果の結果、生後 1 年間でこれらの分類群の濃縮が遅れると、初期の免疫訓練が損なわれ、TH17/Treg 細胞のバランスが調節不全の炎症誘発性反応に向かう可能性があります。第二に、SCFA産生細菌分類群の欠乏が長期にわたって持続すると、腸上皮バリアの完全性がさらに損なわれ、日和見病原体や小児期によく遭遇する病原体（呼吸器ウイルスなど）に対する宿主の感受性が高まる可能性があります。この概念は、急性白血病のマウスモデルの研究によって裏付けられており、この研究では、抗生物質による腸内マイクロバイオームの破壊が、潜在的には、漏洩腸上皮バリアを介した炎症促進性細菌産物（例えば、LPS）の移行を介して疾患の発症を促進するという。 SCFA138,139を剥奪された。これまでの実験研究では、骨髄に存在する前白血病性クローンは、炎症誘発性サイトカイン (IL-6、IL-1β、腫瘍壊死因子 (TNF))140 による抑制や、分泌される形質転換成長因子 β (TGFβ) によるアポトーシスに耐性があることが示されています。骨髄間葉系間質細胞 (BMMSC) によって141、通常の BCP よりも生存に有利になります。同時に、前白血病クローンのゲノムは、繰り返しの炎症性刺激や炎症促進性サイトカインに対してますます脆弱になっていることが示されており、これが 2 番目の染色体ヒットの獲得を引き起こす可能性があります 13。無菌マウス由来の BMMSC が炎症誘発性サイトカイン (IL-23 など) の分泌を増加させることが示されていることから、腸内マイクロバイオームが造血細胞株の成熟またはアポトーシスを誘導する BMMSC の能力を直接調節している可能性があることを示唆する証拠が示されています。 142.

アレルギーなど、腸内微生物叢の多様性と組成の変化に関連する他の小児疾患と比較して、ALLの発生率が低いため、前向き縦断研究のデザインが特に困難になります。臨床応用の可能性を秘めたより実現可能なアプローチは、ALL関連の腸内マイクロバイオームの特徴を確立するために、さまざまな地理的地域、年齢層、幼少期の社会的曝露、抗生物質治療、疾患の細胞遺伝学を含む大規模で横断的な多施設研究を実施することである。これらの変数を制御することは、提示された予備研究で観察された ALL 関連の腸内マイクロバイオーム成熟遅延を確認するために最も重要です。腸内マイクロバイオームコミュニティの複雑さ、多重の共存在パターン、およびヒトコミュニティ全体にわたる個々の細菌分類群の異なる分散特性を考慮すると、機械学習の使用は、腸内マイクロバイオームに対する幼少期の曝露の動的な痕跡を特定するために不可欠となるでしょう。成熟143,144。徹底的な患者メタデータを伴う公的に利用可能なデータセットの提供と、マイクロバイオーム研究の組織化と報告の強化（STORMS）チェックリスト145などの標準化された報告ツールの利用により、包括的なメタ分析や他の小児疾患との有意義な比較が容易になります。、アレルギーや自己免疫疾患など。

以前に検討した研究の必要な拡張として、BCP-ALL と新たに診断された小児の腸内マイクロバイオームを他の種類の小児急性白血病 (T 細胞 ALL や急性骨髄性白血病など) と比較して分析し、予想される選択性を確認することが挙げられます。腸内細菌叢の異常が白血病のサブタイプの原因に与える可能性のある影響。これが確認されれば、因果関係がさらに裏付けられることになる。これらの患者ベースの研究と並行して、感染によるALL138のマウスモデリングは、マイクロバイオームの状態と白血病のリスクとの関連性を確認し、糞便マイクロバイオームや特定の細菌の移植による予防試験の試験台を提供する可能性がある。

本明細書では、小児ALLの病因における腸内マイクロバイオームの役割を探求する新たな研究分野における現在の進歩を要約した。これらの予備的な結果は、診断時に検出された、ALL の小児における腸内マイクロバイオームの成熟の遅れと一致しています。このことは、BCP-ALLに関連する幼少期の有害な曝露が、腸内マイクロバイオームと免疫系の軸の発達を、進化的に保存された成熟軌道から遠ざけることを混乱させる可能性を提起している。私たちは、腸内マイクロバイオーム発生の初期段階で特定のSCFA産生分類群の欠損が生じると、免疫ネットワークの安定性が損なわれ、その後の感染症への曝露が慢性炎症を促し、ALLを引き起こすリスクが高まると提案します。後者はまれに発生し、出生前に生成されたサイレント前癌性クローンを保有する小児にのみ発生します。調和のとれた研究デザインと報告による大規模な研究での確認が待たれるが、腸内マイクロバイオームの成熟状態が小児BCP-ALLの主要な遺伝的サブタイプの病因における決定的な要因として確立され、一次予防の機会が提供される可能性が高いと我々は予想している4,5。

最後に、ALL と、アレルギー、1 型糖尿病、およびおそらく現代社会の若者の間でますます蔓延しているその他の疾患における社会的危険因子と、幼少期の腸内マイクロバイオーム - 免疫系軸の極めて重要な役割との類似点に注目します。多発性硬化症などの他の自己免疫疾患4. これらの疾患には特有の免疫病理と背景の遺伝的リスク変数がありますが、マイクロバイオームに依存する共通の免疫プライミング欠損を共有している可能性があります4,146。この可能性にはさらなる調査が必要ですが、ALLなどの希少疾患や、より一般的な小児衰弱性疾患のリスクを軽減できる可能性のある共通の予防介入戦略の可能性が高まります。この推測的で野心的なビジョンは、ビフィズス菌と乳酸菌が敗血症147、早産148、アレルギー149の乳児においてリスク低減効果を実証しているという最近の臨床研究によって促進されている。しかし、マイクロバイオームの改変や乳児期の免疫強化による病気の予防に関する将来の研究は、これらのさまざまな小児疾患に取り組んでいる科学者と臨床医の間のより多くの交流から恩恵を受ける可能性があります。

Liu et al.71 の研究の参加者レベルのデータの再分析の結果を含む、この展望記事で提示された発見を裏付ける主要なデータは、補足図として入手できます。

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著者らは、Cancer Research UK (CRM 171X)、The Children's Cancer and Leukemia Group (CCLGA2019.02)、The Royal Marsden Cancer Charity、The Wood family-in Memory of Artemis、およびThe Institute for Cancer Research, Londonからの支援に感謝します。

進化と癌センター、癌研究所、ロンドン、英国

イオアニス・ペパス、アンソニー・M・フォード、キャロライン・L・ファーネス、メル・F・グリーブス

英国サリー州サットン王立マースデン病院小児腫瘍科

イオアニス・ペパス & キャロライン・L・ファーネス

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著者らは記事のあらゆる側面に等しく貢献しました。

メル・F・グリーブスへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Reviews Cancer は、この研究の査読に貢献した Martin Blaser、Stephen Sallan、Josef Vormoor に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

Embase: https://www.embase.com/search/quick

メドライン: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

単一サンプル内の異なる分類群の数 (豊富さ) および/またはそれらの相対的な存在量の均一性の程度の尺度。

2 つのサンプルの微生物群集の組成間の類似性または距離の程度の尺度。

（援助）。 B 細胞の成熟および免疫応答中の免疫グロブリン遺伝子の体細胞超突然変異およびクラススイッチ組み換えに必要な酵素。

(AUC)。考えられるすべての分類しきい値にわたる予測モデルのパフォーマンスの集計尺度。

2 つのサンプルの微生物群集の組成における非類似性の程度を定量化する、β 多様性の尺度。

サンプル内の異なる分類群の数 (豊富さ) を考慮した α 多様性の尺度。

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小児期の B 細胞前駆体 ALL の前白血病性クローンによく見られる、染色体の増加 (染色体数 51 本以上) を特徴とする遺伝的異常。

サンプル内の豊富さと均一性の両方を考慮に入れて、一般的な分類群により大きな重みを与えるα多様性の尺度。

脂肪組織によって産生されるホルモンで、エネルギーバランスの調節において中心的な役割を果たし、造血細胞を含む複数の臓器系に広範囲に影響を及ぼします。

(LEfSe)。研究グループ間の差異を説明する可能性が最も高い分類群を決定します。標準的な統計検査を使用して、グループ間の相対存在量に有意な差がある分類群を検出するだけでなく、追加の検査を使用してこれらの分類群の生物学的重要性と関連性を評価します。

(MAMP)。微生物のクラス間で保存され、パターン認識受容体によって認識されて免疫応答を誘発できる分子構造。

遺伝的疾患の普遍的なスクリーニングを目的として、出生後にかかとを刺して乾燥血液のサンプルを定期的に収集します。

小腸に見られる腸関連リンパ組織で、腸内微生物叢を介した免疫システムのプライミングの界面を形成します。

サンプル内の分類群の豊富さと均一性の両方を考慮に入れ、希少な分類群により大きな重みを与えるα多様性の尺度。

(SCFA)。非消化性繊維の発酵を通じて腸内共生生物によって生成される代謝産物。

豊富な情報を組み込み、一般的な種により重点を置くβ多様性の尺度。対照的に、重み付けされていない Unifrac 距離は、分類群の有無を考慮した β 多様性の尺度です。

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転載と許可

Peppas, I.、Ford, AM、Furness, CL 他。腸内微生物叢の未成熟と小児急性リンパ芽球性白血病。ナット・レヴ・ガン（2023）。 https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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受理日: 2023 年 4 月 24 日

公開日: 2023 年 6 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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